María Callas hizo su debut en 1941 con la obra Tosca de Puccini en la Ópera de Atenas, un papel que interpretaría en numerosas ocasiones, y con el cual inició su despedida un cuarto de siglo después. Estuvo cantando en Atenas durante varios años antes de realizar su debut italiano con La Gioconda de Ponchielli en Verona en el año 1947. Esta producción de La Gioconda estuvo dirigida por Tullio Serafin, quien se convirtió en su mentor musical.

En los primeros días de su carrera, Maria Callas representó una gran variedad del repertorio, incluyendo papeles fuertes como Isolda en la ópera wagneriana Tristan und Isolde, pero enseguida olvidó estos papeles para concentrarse en las óperas italianas, particularmente en el bel canto con obras de Rossini, Bellini, Donizetti y el primer Verdi.

En 1949, Maria Callas conoció a Giovanni Meneghini con el que se casó. Giovanni Meneghini junto a Tullio Serafin guiaron su carrera. Estuvieron diez años casados.

Hizo su debut en La Scala de Milán en 1950 con la representación de Aida. Su primera aparición en Nueva York fue en 1956 representando la ópera de Bellini Norma, un papel que se convirtió en su especialidad.

Maria Callas estuvo siempre muy interesada en revitalizar aquellas óperas que habían sido olvidadas, representando obras olvidadas de Cherubini, Gluck, Haydn y Spontini. Trabajó con algunos de los más importantes directores de escena y orquesta del momento, destacando Luchino Visconti, Leonard Bernstein, Carlo Maria Giulini y Herbert von Karajan. También desarrolló una gran relación musical con gran cantidad de cantantes, principalmente con el tenor Giuseppe di Stefano y el barítono Tito Gobbi, apareciendo con mucha frecuencia en escena y en grabaciones. Maria Callas era extremadamente autocrítica y temperamental por lo que tenía frecuentes altercados con empresarios y directores de los teatros.

En 1959, Maria Callas conoció al naviero griego Aristóteles Onassis, abandonando a su marido Giovanni Meneghini. Tuvo un breve retiro durante esta relación pero cuando volvió de nuevo a escena, su voz evidenciaba signos de decaimiento. En 1965, realizó su última representación operística con Tosca en el Covent Garden de Londres. En ese momento tenía 41 años. Tres años más tarde, Aristóteles Onassis dejó a Maria Callas por Jacqueline Kennedy.

Durante la última década de su vida, vivió prácticamente recluida en París. Realizó pequeñas apariciones con di Stefano e impartió una serie de clases maestras en el Juilliard School de Nueva York entre los años 1971 y 1972. Murió en París el 16 de Septiembre de 1977. La causa de su muerte nunca estuvo totalmente determinada.

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